El proyecto se llama Metahit y en él trabajaron más de 14 instituciones de ocho países. Gianfranco Grompone estuvo encargado de la coordinación. Grompone es microbiólogo, investigador asociado en el Instituto Pasteur de Montevideo e investigador de Danone Research de París.
Joel Rosenberg: ¿De qué se trata Metahit, que comenzó hace cuatro años?
Gianfranco Grompone: Imagínense que es como si fuera un inmenso microscopio y lo que hizo fue sacar fotografías de los intestinos. Esas fotografías son un poquito particulares porque lo que hacían era determinar, clasificar, categorizar los bichitos que están adentro del intestino. El intestino es un órgano muy complejo en donde hay neuronas, células inmunitarias, donde hay muchas células nuestras, pero también hay bichitos, bacterias, que no son nuestras y que están viviendo ahí auto-invitadas. Metahit se propuso hacer lo que se llama la metagenómica, es sacar la secuencia de la información genética de esas bacterias, no la nuestra, para ver un poco qué estaba pasando ahí adentro.
Es un trabajo que empezó en el 2008 y que tuvo algunos resultados este año.
Sí, en realidad desde el 2010 se empezaron a publicar los primeros resultados y después fue una especie de seguidilla. Al principio, el proyecto tenía que crecer, que dinamizarse con una cantidad de institutos que estaban trabajando, y efectivamente cuando empezaron a darse los resultados, fue una seguidilla desde el 2010 con artículos científicos que marcaron los resultados en el 2010, en el 2011 y ahora en el 2012.
Como microbiólogo, ¿cuál fue tu trabajo?
Yo no participé directamente en la experimentación de esos trabajos, pero sí dentro del instituto donde estoy trabajando, en Danone Research, tenemos un aparato que es uno de estos microscopios, una de estas cámaras que pueden sacar fotografías de las bacterias, y básicamente lo que hacíamos en estos proyectos era recibir materia fecal y a partir de eso se recuperaba el ADN esencialmente de bacterias. Lo que hacíamos era clasificarlo, determinarlo, mirarlo. Eso era una parte técnica y después había otras partes que se estaban coordinando junto con investigadores académicos para, por ejemplo, ver el tipo de intervenciones nutricionales que se le podían dar a personas que tenían inflamaciones crónicas o algún otro tipo de desordenes, pero en esa parte yo no participé tanto.
¿Se busca, por ejemplo, tratar de prevenir determinado tipo de enfermedades?
El proyecto Metahit lo primero que hizo fue categorizar y catalogar a todos los genes de las bacterias que están viviendo con nosotros. Y lo que es interesante es que se empezaron a encontrar correlaciones diferentes entre personas que tenían inflamaciones, por ejemplo, una enfermedad que se llama de cron o colitis ulcerosa o las personas obesas, no tenían la misma cantidad, el mismo número, la misma composición de genes de esos bichitos que las personas normales. Entonces, lo que empezó a determinar este proyecto fue de alguna manera esa correlación entre "yo estoy enfermo y tengo una determinada composición de la flora intestinal" y "yo estoy sano y tengo una composición diferente". Ahora todavía no sabemos si esto es la causa o la consecuencia. Lo que es interesante es que se podría pensar en un futuro y estoy pensando en 10 años, quizás menos, quizás más, poder diagnosticar y hasta predecir si esto tiene alguna relación directa con la enfermedad o no.
Un poco de historia. ¿Desde cuándo se sabe qué es lo que pasa en el intestino y qué consecuencias tiene en la salud? ¿Desde cuándo se investiga?
Esto es una pregunta interesante, porque de alguna manera reivindica la teoría germinal de Pasteur. En el Instituto Pasteur, a principios del siglo XX, fue invitado a trabajar un ruso-ucraniano que se llamaba Mechnikov, que fue un investigador muy talentoso, que ganó el Premio Nobel en 1908 por su trabajo sobre inmunidad sobre todo celular, fagocitosis, etcétera. Éste señor, cuando empezó a envejecer, se interesó por los viejos y por qué los viejos vivían determinada cantidad de años y en qué medida la vida se podía prolongar. Empezó a vichar que los búlgaros vivían más tiempos que los parisinos. La primera hipótesis que uno puede hacer es: capaz que la vida nocturna parisina es un poquito más activa que la de Bulgaria. Pero en definitiva lo primero que hizo fue correlacionar ese tipo de longevidad con la alimentación, el régimen alimentario. Generalmente en Europa del este se comía más bacterias lácticas, más yogures, más fermentaciones de este tipo, comparado con París. Entonces fue el primero que emitió la hipótesis de "capaz que está pasando algo en el intestino, están viviendo bichitos que podrían estar relacionados con un estado de salud o con un estado de envejecimiento más saludable" y ahí se tiró por primera vez ese concepto, que después se llamó probiótico. En definitiva, fue el primero que relacionó este tipo de alimentación con la flora intestinal.
¿Y qué pasó durante el siglo pasado? ¿Qué pasó después?
Es también interesante, porque demuestra que la actividad científica o los progresos científicos no son lineales y muchas veces hay como momentos coyunturales más claves. Básicamente, hoy en día la flora intestinal se puede considerar como si fuera un órgano nuestro que lo olvidamos por mucho tiempo. Eso pasa por varias razones, pero una de ellas es el hecho de que los bichitos que están ahí adentro no los podemos sacar y cultivar en un laboratorio. Es relativamente difícil. ¿Por qué? Porque muchos de ellos no pueden vivir afuera de nosotros. Como tú decías al inicio, tenemos diez veces más bacterias que células nuestras. Si calculamos más o menos 100 millones de células nuestras, hay 100 mil millones de estas bacterias, y cultivarlas todas es imposible. Entonces, ¿qué pasó? En los últimos 20 o 15 años se empezó a generar un avance tecnológico muy importante en la secuenciación del ADN del genoma. Seguramente, escucharon hablar del proyecto del genoma humano... Lo que se fue empezando a dar en los últimos es empezar a mirar los genes que no son nuestros sino que son de las bacterias que están viviendo con nosotros. Y aquí es interesante, porque se puede hacer una especie de cortocircuito y no cultivar las bacterias, pero sí mirar los genes que están ahí dentro. De alguna manera, lo que se empezó a hacer, yo hablaba de una cámara, un microscopio, se empezó a mirar esas bacterias que están viviendo en el intestino de otra manera, sin necesariamente cultivarlas en el laboratorio, pero mirando qué es lo que está presente ahí, cuáles son las funciones que tienen, porque si hay genes ahí probablemente haya funciones interesantes y todos sabemos que esas bacterias que están viviendo con nosotros nos ayudan, de alguna manera estoy reivindicándolas acá. Es un poco comparado a lo que decía Pasteur: nos ayudan a digerir alimentos que no podemos digerir, como algunos azúcares muy grandes, vegetales, nos ayudan a producir vitaminas, nos ayudan a protegernos contra infecciones, porque si bien una bacteria mala, entre comillas, tampoco le sirve a ellas, porque les estás sacando el lugar y la comida que van a encontrar ahí. Entonces todo este tipo de funciones que si eran durante bastante tiempo intuitivas, ahora tenemos la tecnología para ir a ver más en detalle qué es lo que pasa.
El proyecto, ¿por quién está financiado?
Está financiado por el marco FP7 europeo, o sea, la comisión europea lo financió. Alrededor de 22 millones de euros. Es un proyecto que terminó en 2012. Arrancó en el 2008. Y ahora se está pensando en una segunda parte en la cual voy a estar mucho más implicado. Es un proyecto que también tuvo la participación de industriales. No solamente Danone. Hubo en definitiva una dinámica de proyecto de tipo europeo, es decir, con reuniones periódicas: una por año o una cada seis meses dependiente del tema. Fue en marzo de 2012 cuando se hizo el congreso final donde se presentaron los resultados.
Danos los principales resultados.
En primer lugar, hay muchísimas más bacterias en nuestro intestino de las que teníamos pensando que habían antes de arrancar el proyecto. Básicamente, hay más de mil a mil doscientas especies viviendo en nuestro intestino, alrededor de 3.5 millones de genes. Tienen que pensar que en el cuerpo humano hay aproximadamente 23 mil genes, y en nuestro intestino más de 3 millones de genes bacterianos. Recién hablábamos de microbiota: a ese genoma bacteriano se llama microbioma. Nos encanta poner nombres raros. Lo que es interesante es que este microbioma está interactuando. Entonces lo que hizo Metahit fue mirar esos genes y ver en poblaciones de aproximadamente 150 personas que fueron todas en el norte, japoneses, dinamarqueses, franceses, empezaron a comparar: vamos a ver esta persona, compararla con otra. Tenemos muchísimos genes. Lo que vieron es que el 50% aproximadamente de esos genes son compartidos y en el otro 50% hay diferencias. Ahí ya es otro resultado interesante. Y después, en el 2011, otro de los resultados que marcó realmente el campo de la microbiota intestinal, se vio que estos genes no están dispuestos de cualquier manera. Es como que los bichitos tienen en algunas personas, algunos amigos y se juntan y en otras personas tienen otros amigos, y a eso le llamaron grupos de microbiotas que se llaman enterotipos. Un poco como los grupos sanguíneos. Entonces, si nosotros pensamos en el ser humano como un súper organismo compuesto de muchísimos bichitos en nuestro intestino, cabe señalar que no solamente hay bacterias, también tenemos hongos, gusanos, virus, pero sin entrar en esos detalles, si nos concentramos en las bacterias, lo que Metahit propone y de alguna manera vio en los experimentos es que hay enterotipos, es decir, la gente se subdividiría en tres grandes enterotipos: el A, el B y el C, según cómo se agrupan, cómo se estabilicen, cómo están compuestas, quiénes son las especies que están presentes y no, etcétera. Para decir los nombres: el grupo de Bacteroides, el grupo de Prevotella y el de Ruminococcus.
¿Y qué importancia tiene clasificarlos?
Ahí viene el tercer resultado muy interesante de este proyecto. Se vio que las personas que están inflamadas o que son obesas tienen mucho menos diversidad de esas bacterias que las personas que son normales y al clasificarlas se puede empezar a ver una tendencia, que es que el tiene el enterotipo Bacteroides tiene más propensión a ser obeso o tener problemas de resistencia a insulina o a tener problemas de inflamación, con respecto a otro grupo que vendría a ser el Prevotella, por ejemplo. El puntapié inicial fue Metahit pero hay investigaciones hoy en día en Estados Unidos, en diferentes centros, que va hacia la misma dirección, tratando de entender cuáles son las correlaciones. Lo que es muy importante señalar es que ahora no sabemos si esto es la causa o es la consecuencia. Lo que sí sabemos es que hay correlaciones positivas entre menor diversidad de bichitos, significa enfermedad, se ve en las personas enfermas, y mayor diversidad es un síntoma de salud. Se empezó a ver que las personas que tienen inflamaciones o que están obesas hay menos de un tipo bacteriano, que tiene un nombre raro, Faecalibacterium prausnitzii, esta bacteria es carente, no está en las personas que tienen ciertas enfermedades. Entonces la pregunta es: ¿qué podemos hacer? ¿La podemos administrar para ver si mejora la salud o no? No se sabe todavía.
Son etapas posteriores. Vos decías de una segunda etapa donde vas a participar más. ¿Cuándo comienza?
Eso se está escribiendo ahora el proyecto y va a comenzar a partir del año que viene.
Hay un impacto grande también en la industria, ¿Qué participación y cómo es la de la industria?
Hay varios tipos de participación.
Imagino que Danone tiene mucho que ver porque hemos visto una cantidad de productos lácteos que después van incluyendo avances científicos.
En primer lugar, lo que es importante señalar es que esto no ataca a la independencia de la investigación académica. Si Danone pone dinero para una tecnología o lo que se hace mucho, financiar doctorados, por ejemplo, la empresa brinda la beca y le paga el salario al doctorante que va a ir a trabajar en diferentes institutos, inclusive ni siquiera en la empresa. En primer lugar, eso, que es importante, no condiciona la temática científica. En segundo lugar, si nosotros nos ponemos a pensar que la dinámica, la composición y la estabilidad de esos bichitos que tenemos en el intestino, de alguna manera nos están dando una especie de identidad particular, ¿cómo podemos modular esa identidad a través de la alimentación para que uno no se enferme? Entonces por ahí viene el lado del interés, en generar productos al final.
¿Pero tiene algún beneficio extra por haber participado de la investigación, después cuando termina?
No, en definitiva son fondos que se van poniendo. Hay algún tipo de exoneración fiscal, pero más que eso no.
¿Los datos son abiertos?
Son abiertos, están publicados. De hecho los tres datos que yo les mencioné, el catálogo de genes, los enterotipos, y la diversidad que hay en enfermos y no enfermos, están publicados en la revista Nature.
Cuando uno tiene enterocolitis o un problema intestinal grave, desde hace algunos años, 15 más o menos, hay una relación directa entre la receta del médico, ya no de medicamentos sino de ese producto que está en los lácteos. Hay varias marcas hoy en día y demás, pero te dicen: te restituye la flora intestinal. ¿Desde cuándo se da esa relación más directa?
Creo que se fue incorporando a medida que la ciencia fue avanzando y fue mostrando resultados. Yo creo que a partir del fin de los años 90 se empezó a generar ese tipo de comunicación, sobre todo con el cuerpo médico. Cabe señalar que nosotros somos más bien investigadores de laboratorio y el punto que tú tocás es fundamental, sobre todo por el tema traslacional, es decir, en qué medida se puede traducir toda esta investigación, este microscopio, que miramos la caca de la gente, en enfermedades. Entonces ahí necesitamos los médicos. Los nuevos proyectos se están haciendo en conjunto con médicos e investigadores básicos. Yo te diría que al final de los años 90 empezó a darse.
Vos hablabas de esas bacterias buenas, incluso, algunos estudios que se están haciendo de poder en un futuro incorporar algunas de esas bacterias. Con más antibióticas, preguntan, ¿no tenemos menos de estas bacterias también?
Eso es un tema muy, muy interesante y de hecho estoy en otro proyecto que está arrancando sobre tema antibióticos.
Que matan todo a la pasada.
Efectivamente. Sobre todo el sobre uso de antibióticos que lamentablemente está muy expandido en el mundo y en las prácticas médicas actualmente. Tienen un impacto terrible, sobre todo los antibióticos de espectro largo, en esta microbiota intestinal. ¿Y qué es lo que pasa? Se ha documentado de manera importante, en esa microbiota no solamente están las buenas. También algunas están dormidas y son malas, el hecho de dejarles al lugar al matar con los antibióticos a las buenas, pueden aparecer algunas patologías. Efectivamente el tema de los antibióticos es un tema que va a impactar directamente en la microbiota pero también va a impactar en el sistema inmune. Entonces hoy en día lo que estamos tratando de ver es cómo compaginamos, cómo entendemos esa dinámica. Es casi pluridisciplinario, necesitamos casi que microbiólogos que hacen ecología microbiana, necesitamos médicos, necesitamos un equipo multidisciplinario...
Para dar un equilibrio a algo tan difícil. Porque muchas veces cuando esos antibióticos se dan es porque no hay otra opción.
Exacto. Y no se trata tampoco de parar de dar antibióticos pero sí se trata de entender la dinámica casi ecológica en el intestino.
La vida entre París y Uruguay
Gianfranco Grompone se fue a París con 18 años porque ganó una beca del Liceo Francés y eso le dio la posibilidad de hacer la universidad en Francia. Estudió microbiología y genética aplicada, se doctoró en microbiología en el Instituto Pasteur de París y el director de su tesis fue el croata Dusko Ehrlich. Hoy tiene 37 años y es el coordinador del proyecto Metahit. Viene a Uruguay dos o tres veces por año y es investigador honorario asociado al Instituto Pasteur de Montevideo. En Francia trabaja en el centro de investigación y desarrollo de Danone, la multinacional de rubro de la alimentación -hace yogures, productos lácteos, aguas-.
